此文是我参编的一部专著的一个章节，此书是我国器官移植事业的奠基人之一、著名移植学家和外科学家夏穗生教授主编的《中华器官移植医学》，我把文字部分发表在此，图片部分略去，有兴趣的读者可以到新华书店购买该书。另外，我院近期拟开展小肠移植项目，对部分家庭困难的患者可以酌情减免部分费用，有此需求的患者和家属可以联系我。

小肠移植

第一章概述

小肠移植是指将一定长度或全部的异体小肠通过血管吻合、肠道重建的方式移植给因解剖和（或）功能性原因导致小肠解剖结构缺如和（或）消化、吸收功能丧失，需要依靠营养支持维持生命的患者，并通过免疫移植制等一系列治疗措施使移植肠在患者体内有功能存活,进而依靠移植小肠维持患者生命,甚至恢复劳动力的医疗技术，是治疗短肠综合征或肠功能衰竭的理想方法。但小肠为体内最大的淋巴库且为有菌的空腔脏器,移植免疫反应较其他脏器移植更为强烈和复杂,既有排斥反应,又有移植物抗宿主反应,与此同时肠源性感染时有发生,严重影响了小肠移植的应用，同时，临床营养的飞速发展也为短肠综合症或肠衰竭患者提供了疗效相对更好并更安全的替代治疗，因此小肠移植逐渐成为大器官移植中难度最大、发展最缓慢的器官移植之一。

1964年美国的Deterling首次施行人小肠移植2例，但2例均因排斥反应分别于术后12小时和2天切除了坏死小肠。到1972年以前，全世界共施行8例小肠移植，其中1例存活6个月，其余均未超过1个月。1972年环孢素A投入临床应用，但小肠移植的存活率改善并不明显，加之全胃肠外营养（TPN）的发展， 1970～1987年间临床小肠移植的发展几近处于停滞状态，直至1987年美国匹兹堡移植中心成功为1例肠功能衰竭患儿实行了腹部多器官移植。第1例成功的单纯小肠移植(节段小肠移植)是1988年在德国科隆施行的，同年在加拿大的安大略施行了首例肝肠联合移植，之后随着免疫抑制药物的发展和外科技术的进步，全球小肠移植(包括单纯小肠移植、肝肠联合移植和多器官移植)数量开始逐渐增多。

据国际小肠移植登记中心（Intestine Transplant Registry，ITR）的数据，截止至2009年5月31日，全球共有73个移植中心对2061例病人完成了2291次小肠移植，1184例病人仍存活，其中726例病人拥有良好的移植肠功能并成功摆脱了肠外营养支持。在已完成的小肠移植中，单独小肠移植为937次、肝小肠联合移植736次、腹腔多器官簇移植为500次。全球在国际小肠移植登记中心登记的小肠移植例数在2003年时已达每年150例次左右，到2005年以后则增至每年200例次左右。在全球已完成2000 多例次的小肠移植中，美国的移植中心所做的工作占据了绝大部分。据美国的OPTN／SRTR资料显示，截止至2009年6月30日美国完成的小肠移植为1795例次，在2005以后美国每年完成小肠移植在180例次左右，有的年度甚至超过180例次。在全球73家进行过小肠移植的中心中，仅25％的中心完成例数超过10例。Pittsburgh大学完成的例数最多，已超过520 例，占全球完成的小肠移植总例数近1／4，其完成的成人小肠移植例数占全球成人总数的1／3。其次是Miami大学和Nebraska医学中心，超过300例次，其他各中心完成的例次均未超过100例次。

我国临床小肠移植较国际上起步略晚，南京军区南京总医院于1994年成功完成了国内首例成人单独小肠移植，开创了我国小肠移植的新纪元。目前我国已有南京、西安、广州、武汉、天津、上海、哈尔滨、杭州和内蒙古多家移植中心共完成总计数十例小肠移植，其中包括单独小肠移植、肝小肠联合移植、腹腔多脏器簇移植及活体小肠移植。虽然我国已成为继美国之后的全球器官移植的第二大国，但小肠移植在中国仍然是一个巨大挑战。南京军区南京总医院李元新等系统地检索了1994～2009年的中国知网（CNKI）全文数据库、手工查阅2009年3月前相关会议汇编、咨询有关移植中心的相关主管医生、复习相关的所能查阅的临床资料，对我国单独小肠移植的进步进行总结。我国共有8个中心完成25例单独小肠移植，其中南京军区南京总医院完成14例（包括1994年完成的国内首例单独小肠移植）、第四军医大学西京医院完成4例（包括1999年完成的国内首例亲体小肠移植）、天津医科大学总医院完成2例，以及中山大学附属第一医院、哈尔滨医科大学第一临床医学院、西安交通大学第一附属医院、杭州市第一人民医院、内蒙古医学院附属医院各完成1例[1]。

第二章小肠移植适应证和手术类型

第一节小肠移植适应证和禁忌症

小肠移植被认为是治疗不可逆转肠衰竭的合理方法，肠衰竭是指患者的肠道因解剖或功能关系而不能维持机体最低的营养需要，甚至水、电解质平衡。它包括短肠综合征、广泛慢性炎性肠道疾病、严重系膜血管疾病，肠神经、肌肉以及先天肠道畸形。据统计，目前接受小肠移植的病因在儿童主要为腹裂（24％）、坏死性肠炎（16％）、肠扭转（15％）、小肠动力障碍（14％） 和小肠黏膜病变（10％）； 在成人主要为肠系膜血管缺血（18％）、低度恶性肿瘤（11％）、肠扭转（10％） 、小肠动力障碍（10％） 、再次小肠移植（9％）、Crohn病（8％）、创伤（7％）和小肠黏膜病变（6％）。

根据多个国际小肠移植中心报道，儿童约占到小肠移植患者总数的2/3以上,其适应证以先天性畸形为主，主要包括：1.短肠综合征：病因常为坏死性小肠结肠炎、腹壁裂、肠扭转、小肠闭锁和外伤等；2.肠运动功能障碍：病因常为假性肠梗阻和先天性巨结肠等；3.肠细胞功能障碍：病因常为家族性微绒毛萎缩、肠上皮发育不良和自身免疫性肠病等；4.肠道肿瘤：病因常为家族性息肉病和炎性假瘤等。对于成人，其适应证主要包括：1.短肠综合征：肠闭锁、肠扭转、坏死性小肠结肠炎、外伤、血栓症、缺血导致的小肠梗死及Crohn病等，肠大部切除术后所致的短肠综合症；2.肠吸收功能不良：微绒毛包涵病、分泌性腹泻、自身免疫性肠炎、放射性肠炎等；3.肠运动功能不良：全小肠粘连致长期慢性梗阻、假性肠梗阻、小肠肌细胞及神经细胞病变；4.系膜根部肿瘤或癌及家族性息肉病等。而对于依靠静脉营养维持生命的患者，当临床上出现以下情况时应考虑实施小肠移植：中心静脉通路的丧失、感染引起的致命性的多系统器官衰竭、持续且进行性加重的黄疸等，其中TPN诱发的胆汁淤积性肝病是最为严重的并发症，持续性黄疸会很快发展为终末期肝病，并可相继出现肾脏和胰腺功能衰竭的“多米诺”效应，故尤其应该引起重视。

而对于肠衰竭患者，其治疗方案有两个选择，家庭静脉营养（HPN）和肠移植，该如何选择治疗方案目前仍有较大争议。1972年TPN的出现为肠衰竭患者提供了很好的治疗选择，多数患者对TPN 耐受良好，接受TPN支持治疗的患者1年存活率高达95%，而当时小肠移植后，急性排斥反应、感染等并发症造成移植肠存活率却并不高，TPN 的存活率与小肠移植相比有明显优势，因此在2001年以前各届国际小肠移植会议的结论均是肠功能衰竭患者的首选治疗方法是TPN，只有当患者不耐受TPN时才选择小肠移植。但是, 随着TPN技术的推广和时间的延长，人们发现TPN并非十全十美，TPN对患者的全身代谢功能要求很高，长期使用后会引起肝功能衰竭、代谢紊乱等严重并发症，而且患者生存质量和长期存活率并没有显著提高。与此同时，近年来由于新型免疫抑制方案的不断发展及应用，手术技术也不断完善，围手术期处理也有较大的进步，以及营养支持的快速发展，小肠移植的效果近年来获得了明显的改观。许多大型的小肠移植中心如Pittsburgh大学小肠移植中心，其患者和移植脏器的1年存活率分别达到了92%和89%，已经达到HPN水平，而小肠移植的价效比又优于HPN。事实上，ITR的结果显示，近年来小肠移植前病人在家中的数量比例远高于病人仍住在医院中，提示移植前疾病状态稳定的病人接受小肠移植的数量大大增加，而且这部分病人的术后存活率（80%-100%）显著高于仍在住院的病人（40%-60% ）。因此，2005年7月第9届国际小肠移植会议认为：一旦患者不能依赖肠道吸收营养维持生存，应尽早行小肠移植，不论是小肠移植的费用还是手术效果，均优于出现肠衰竭时再行小肠移植。2009年9月第11届国际小肠移植会议又对肠衰竭的肠康复药物内科治疗、非移植外科手术治疗（残存小肠的延长、系列横断成型手术）和肠外营养导致肝脏病变风险评估进行充分讨论。会议认为肠衰竭治疗中心应包括非移植的肠康复治疗和小肠移植共同构成。目前，一方面根据美国目前的小肠移植适应证标准进入器官资源共享网络（UNOS） 等待小肠移植的病人在等待期间的病死率远高于肾、心、肝、肺其它大器官移植；另一方面，小肠移植疗效显著提高，小肠移植术后生活质量和价效比（cost－effective）都要优于HPN，术前病情状态稳定的病人移植疗效显著好于病情不稳定的病人，因此会议认为小肠移植的适应证应该适当放宽，肠衰竭治疗的天平开始由HPN向小肠移植倾斜，一旦病人不能摆脱TPN维持生存，就应尽早进行小肠移植，小肠移植也将最终从挽救生命的治疗措施发展为显著提高病人生活质量的治疗措施。

第二节小肠移植手术类型

现代临床小肠移植的概念已不仅局限于传统的单独小肠移植，而是包括3种类型：1.单独小肠移植；2.肝小肠联合移植；3.包括小肠的腹腔多脏器移植。在第11届国际小肠移植会议上，ITR首次将小肠移植的分类进行了明确定义：1.单独小肠移植：移植物中必须包含小肠，但不含肝脏和胃；2.肝小肠联合移植：移植物中包含小肠和肝脏，但不含胃；3.腹腔多器官簇移植：移植物中包含小肠和胃，可以包含肝脏，称为全腹腔多器官簇移植；也可以不包含肝脏，称为改良腹腔多器官簇移植。

单独小肠移植：主要适用于单纯小肠功能缺失的患者。小肠移植从符合生理方面来说最为理想的是原位小肠移植。单独小肠移植采用门静脉回流，符合解剖生理，门静脉血中的肝营养物质对维持肝细胞的结构、功能以及再生能力具有重要作用，为使供应肠的血液仍能按门静脉系统返回，供应肠的肠系膜上静脉或门静脉多与受者肠系膜上静脉吻合，但是对于既往曾做过腹部手术的患者，保持供者肠道血流的门静脉回流在技术上较困难，虽也可以与脾静脉相吻合,但还是不如使用腔静脉回流更简便易行。尽管长期观察结果表明，腔静脉回流不影响小肠移植患者的长期存活和感染率，但移植术后的细菌易位发生率明显高于门静脉回流术式。因此单独小肠移植的静脉回流途径的选择主要根据术中具体情况而定，首选门静脉，其次还可选择肠系膜上静脉、脾静脉以及下腔静脉（见图1）。

肝小肠联合移植：适用于小肠功能衰竭同时伴有肝功能衰竭的患者，当肠衰竭患者因长时间TPN导致肝功能严重受损时，可考虑加用辅助旁原位肝移植、部分肝移植乃至全肝原位移植的肝小肠联合移植。单独小肠移植的技术已较为成熟，而肝小肠联合移植技术仍存有一定争议。经典的肝肠联合移植中有5个吻合口：肝上下腔静脉、肝下下腔静脉、门静脉、动脉(含肝动脉和肠系膜上动脉的腹主动脉Carrel片)和胆道，还包括消化道重建，操作较为复杂，特别是幼儿供、受者的血管分离及胆管重建的技术难度较大，并发症较多，手术失败率较高。目前对儿童受者，文献显示更多的是倾向于应用保留十二指肠的整块肝脏小肠联合移植术。此术式的肝肠移植物中，供者的十二指肠及胰头一并植入，保留了供者的胆管系统，自体的上腹部脏器也能保持完整性。由于无需施行肝动脉和胆管的吻合，简化了手术操作，成功率较高（见图2）。

腹腔多器官簇移植：适用于由吸收、动力和血管病变引起的广泛胃肠道病变合并肝功能衰竭者。如肝脏先天性S蛋白合成障碍并发肠系膜血管栓塞、全肠道神经源性或肌源性运动障碍合并肝功能衰竭的患者等（见图3）。

近年来腹腔多脏器移植取代肝小肠联合移植的趋势越来越明显，Maimi大学总结了55例肠衰竭合并肝功能衰竭的儿童接受的移植治疗，1998年至2001年共完成19例，其中肝小肠联合移植14例，腹腔多脏器移植5例；而2001年后完成的36例中仅2例接受肝小肠联合移植，34例接受腹腔多脏器移植。腹腔多脏器移植较肝小肠联合移植有以下优点：1.腹腔多脏器移植是替换原有腹腔脏器的原位移植，血管吻合重建简单，移植脏器中正常的血管解剖被完整的保留，而肝小肠联合移植需要建立自体残存十二指肠和胰腺静脉回流的门腔分流；2.由于既往的腹部手术，肝小肠联合移植患者所保留的胃、十二指肠和胰腺通常存在病理状态、慢性扩张、致密粘连及门静脉高压等，术后并发症多，恢复缓慢，而腹腔多脏器移植则可解决此类病理改变；3.腹腔容积不足是小肠移植的难题之一，此点在儿童更为突出，腹腔多脏器移植中切除已扩张的胃及肿大的脾脏，可解决腹腔容积问题；4.腹腔多脏器移植具有明显的免疫学优势，腹腔多脏器移植(包括或不包括肝脏)的重度排斥发生率不足1／10，而小肠移植其他两类(单独小肠移植或肝小肠联合移植)的重度排斥发生率近l／3，两者相比差异极其明显，这种免疫保护作用机制不是移植肝脏的作用，而是移植的多脏器平衡了供者与受者间免疫活性细胞总数的比例。[2]

由于全球最主要的小肠移植中心-—美国Pittsburgh 大学和Maimi 大学——倾向于将腹腔多器官簇移植取代肝小肠联合移植手术方式，因此，ITA 资料显示肝小肠联合移植的例数逐年下降的趋势目前越来越明显。由于小肠移植的关键技术的进步，截止至2009 年小肠移植患者的平均住院时间已明显缩短至40天。而包括肝小肠联合移植和腹腔多器官簇移植在内的小肠移植的外科技术目前已日趋复杂和成熟，肝小肠联合移植经历了非整块肝脏小肠联合移植、保留供者十二指肠和胰头的肝小肠整块移植（Omaha术式）、保留供者十二指肠和全胰的肝小肠整块移植（Miami术式）发展过程，时至今日又有被包括供者胃、十二指肠、全胰和小肠的腹腔多器官簇移植手术方式所取代的趋势。改良腹腔多器官簇移植是除肝脏以外，包括胃、胰、十二指肠和小肠的腹腔脏器以整块和一串器官簇方式移植，其适应证为假性肠梗阻、广泛的全消化道严重息肉病和广泛严重的克罗恩病等（见图4）。由于小肠移植术后慢性肾衰竭的发生率远高于其它实体大器官移植，Miami大学所完成的腹腔多器官簇移植病人中，10％的受者接受的多器官簇中含有肾脏，同时小肠移植的移植物中包含结肠和脾脏的临床价值也被重新评估。为解决小肠移植腹腔容积不足的难题，移植肝和/或移植小肠减体积的手术方式、腹壁移植和腹直肌筋膜移植手术方式也被引入临床。小肠移植的外科技术衍生而来的自体节段小肠移植技术还可用于以往难以解决的普通外科难题，如以往难以切除的胰腺、十二指肠以及肠系膜根部的肿瘤，可通过右、中腹部脏器（胆总管、胆囊、右肾、右侧肾上腺、右半结肠、胰头、十二指肠和小肠）整块切除，将事先修剪下来并保存的150cm 末段回肠自体移植回受者腹腔，即便是肿瘤侵犯腹主动脉和下腔静脉，也可通过切除肿瘤侵犯血管，应用人造血管架桥完成自体移植。[1]

第三章小肠移植供受者的术前准备

第一节供者的选择及供体肠段的切取和保存

小肠移植的供体的选择原则与其他脏器移植相似，目前供体小肠多来于血流动力学稳定，ABO血型相符的脑死亡供者，排除条件包括严重的腹腔脏器缺血、肝功能明显升高(ALT、AST500 U/L)、血清乳酸盐及乳酸明显升高(5 mmol/L)或需要大剂量血管加压药支持。供体可应用全身或肠内抗生素,同时可应用单克隆抗淋巴细胞抗体或体外供体肠管放射性照射预防GVHD的发生,然而这些处理对防止GVHD和免疫排斥反应发生的作用尚不明确。活体小肠移植一般选择患者的直系亲属，同样要ABO血型相符，淋巴毒实验阴性，群体反应性实验阴性，身体健康，无明显的脏器病变及慢性系统性疾病，并排除传染性疾病如肝炎、结核病、梅毒、获得性免疫缺陷综合症等，多数移植中心术前常规给予供者口服新霉素、甲硝唑及清洁灌肠进行肠道准备。对于活体小肠移植，供体术前动脉造影及全消化道钡餐检查尤为重要，因为这些检查有利于了解消化道的长短、节段肠管供血情况、血管分支及潜在变异情况，能帮助术前设计合理的手术方式，避免手术中的盲目性。根据对供体动脉造影图像采用电脑模拟分析，可在术前较好地设计供肠血管的切取部位，降低了供体的手术风险。

根据国际小肠移植注册中心的数据统计，活体小肠移植和尸源性小肠移植在术后1年和5年的存活率上没有明显的差别，但是由于活体小肠移植例数很少，因此尚不能以此评价两者中哪种方法更好，其选择要根据具体情况。相对于尸源性小肠移植，活体小肠移植具有下列特点: 1.因可选择亲属供肠，组织相容性好，排斥反应轻；2.供肠术前准备充分，术后感染率低；3.可最大限度降低供肠热缺血时间，减轻缺血再灌注损伤；4.手术时间主动，便于供、受者的术前准备；5.我国尚未建立脑死亡法，活体小肠移植更适合我国国情。但是活体小肠移植也有其缺点: 1.供肠的长度受限；2.活体节段性小肠移植对外科技术要求更高，通常所能分离出的节段性供肠的动、静脉血管更细更短，在较深的位置进行端侧吻合的难度更大，血管的并发症更多；3.供体要承担一定的手术风险。

对于尸源性小肠移植，选择中段小肠比较适宜，其不仅是因为中段小肠血管蒂较长，利于手术，而且移植肠包含了空肠和回肠，吸收功能比较全面。而对于活体小肠移植来说，一般选择末段回肠。其生理依据是：回肠黏膜具有维生素B12及胆汁酸盐受体，而且与空肠不同的是可以逆浓度梯度吸收水分和电解质。有人尝试取全部回肠、盲肠乃至右半结肠移植，但发现选取全部回肠移植会严重影响供体维生素B12吸收并导致腹泻，给供体造成不可逆的肠道功能损害，回结肠联合移植曾应用于临床，但其失败率较高，现已不作为一种术式加以选择，而保留供体远端部分回肠即可有效地维持供、受体维生素B12的正常吸收功能并防止供体腹泻。因此目前普遍认为，保留供体末端回肠20cm-25cm和回盲瓣是最为标准且合理的方案。移植肠管的长度应由供体小肠长度而定，目前普遍认为100cm的小肠在成年人是不依赖TPN能维持营养需要的最低限，如果结肠完整保留，60cm小肠勉强够用。但有文献报道如果取60cm的小肠进行移植，结果病人不能保证受体正常的肠道吸收功能，仍不能脱离TPN，而分别取200cm及180cm的小肠进行移植，远期观察结果表明，受体的吸收功能完全正常，在脱离TPN自行进食的状态下，体重显著增加。因此，移植肠管长度的选择应根据受体的年龄、体型与供体小肠的长度而定，选取100cm-200cm为宜，成年人应接近200cm，这样移植肠管的部位及长度既可满足受体正常的消化吸收功能，又能最大限度地降低对供体肠道功能的损害。

对于活体亲属小肠移植供肠的切取，术前对供者充分而细致的检查与评估对于保证供者安全至关重要。一般来说，活体亲属供肠切取的多为末端回肠，但要保留回肠末端20cm的回肠和回盲瓣给供体，这样既可达到使受体摆脱PN的目的，又预防了供体脂质和维生素B12吸收障碍以及小肠通行时间加快等问题。留给供体小肠长度是亲体小肠移植的重要技术点之一，移植肠管的长度依据供、受体需要的平衡而定。在成人移植200 cm小肠可获得良好的功能，对小儿供肠可减少到150 cm，但整体需要保留60%的小肠给供体。中山大学附属第一医院的朱晓峰在其一例活体小肠移植中的供体测量小肠长度380cm，考虑到受体的需要，他们选择切取120 cm作为移植肠袢。在所有活体移植中，供、受体都可能暂时存在部分器官功能不良问题，如较为明显的肾脏移植早期存在肌酐升高、肝移植中胆红素升高、小肠移植中存在腹泻。临床认为这一期间的器官功能不良是部分的和暂时的，供、受体会出现代偿适应，最终自身会完全恢复器官功能。当未完全恢复时，供体可能持续腹泻。在上述的活体移植中，供体在术后早期出现了轻度腹泻症状，经对症治疗3天后好转，在随访中未再出现腹泻、体重减轻的情况。术前没有方法能对供体肠管长度进行精确判断，术中测量从Treitz韧带到回盲瓣小肠对系膜缘的长度是仅有的方法。即使两次测量，得到的长度仍然不同，中山大学附属第一医院的经验是以开始测量的为准，在测量时注意轻巧操作，避免肠管拉伸和刺激蠕动，可获得较精确的长度。[3]

在移植肠袢获取的血管操作中，中山大学附属第一医院采用触摸和透光方法判定肠系膜上动脉（SMA）的分支及远端供血情况，并分别缝线标记肠管及系膜。在切断血管前，用血管夹阻断游离动、静脉，观察供体保留部分肠管供血有无损伤。在切开系膜和游离血管的操作中，注意保留支持空肠和邻近回肠的所有主要分支不要损伤，对一些直径小于1 mm的小分支可结扎。选择回结肠动脉保留了SMA的右结肠支和终末分支，从而保证邻近结肠和回盲瓣的血供，因为若这一区域血流减少或缺血，则会存在回肠-回肠吻合口术后愈合差、该部分肠的活力下降等潜在问题。游离血管时最好采用血管牵引索以减少对血管的损伤，游离血管长度2cm较合适，方便受体手术中吻合。另外，切断SMA和SMV时，供体远端留一1mm-2mm残根有利于关闭，不会影响剩余小肠血液流入、流出，并且不会发生系膜血管栓塞。

对于上述这例活体小肠移植，具体来说其操作如下。取距回盲瓣20cm近侧120cm回肠作为移植供肠，并缝针标记其近端和远端。根据动脉造影设计方案，术中结合触摸和透光方法判定SMA的分支及远端供血情况，分别以肠管及系膜缝针标记线为起点，血管起始部为终点，然后在肠系膜上作“V”字切口。从回结肠动脉分支起始部远端约2cm处解剖分离回肠动、静脉主干，游离2cm-3cm，测量其直径分别为回肠动脉4mm、静脉6mm。用血管夹阻断游离的动、静脉，观察20分钟供体保留部分肠管供血有无变化。经周围静脉注入5000单位的肝素，横断移植肠袢两端，并无菌封闭。距回结肠血管起始部1mm-2mm用血管夹阻断，在血管夹下切断血管取下移植小肠。移去移植物后，残留血管干用5-0 Prolene无损伤血管锋线作连续缝合，进行肠吻合，腹腔用盐水冲洗，按常规关闭切口。

切断游离的回结肠动、静脉及肠系膜，迅速将供肠置入4℃的UW液中，并以4℃UW液开始重力灌洗供肠动脉，灌注时间15 min、高度100 cm，灌注至肠系膜及肠壁苍白无瘀血，回结肠静脉分支流出清亮液体，共用UW液750 ml。灌注时仔细检查肠系膜切缘动、静脉分支渗漏，并予以结扎。用甲硝唑300 ml从置入的乳胶管注入，冲洗移植肠袢肠腔，从另一端排出，移植肠袢两端取小肠组织活检。[3]

移植肠术后早期的成活率在一定程度上与灌洗的效果有关。小肠血管的终末支—直动脉间无吻合支，尽管在肠壁内有相互间的吻合，但是范围较窄，如果抗凝治疗或(和)灌洗不充分，在终末支形成血栓会导致术后部分移植肠的缺血坏死以及穿孔。所以，在移植肠血管离断前就要先对供体进行抗凝治疗，以保证移植肠内的血液处于抗凝状态，保证灌洗的效果和预防血栓形成，受体术后要持续进行抗凝治疗10天左右。

小肠黏膜对缺血的耐受性差，有效保存时间远远短于肝、肾等其他器官，黏膜缺血30分钟即可出现结构损害。保存小肠的方法目前主要有高压氧仓低温贮藏、持续性或间歇性血管灌注、搏动式或重力式血管灌注、常温或低温灌注等。为了提高小肠保存的成功率，可以在灌注液中加入药物、氧或携氧物如Fluorocarbon、氧自由基抑制剂。如Lazaroid是重要的抗氧化剂，能抑制脂质过氧化物生成，抑制小肠黏膜丙二醛(MDA)生成，减轻组织损伤，提高生存率，并能抑制中性粒细胞激活和浸润。络酮能抑制缺血损伤，一氧化氮受体抑制血小板聚集、中性粒细胞粘附、中和超氧阴离子和扩张血管，细胞粘附分子也可减轻器官再灌注损伤等。另外，有报道在灌注液和保存液中加入抗生索和激素都可减少受者内毒素吸收，防止内毒素血症和菌血症的发生，但具体实践尚在探讨中。

保存液是小肠保存的关键。现在普遍认为凡是能保存小肠超过8小时的保存液均视为有效，但没有一个能保存小肠达到24小时的。目前临床上常用的保存液很多，主要有生理盐水、University 0f Wisconsin（UW）液、乳酸林格（LR）液、EuroCollins（EC）液、高渗枸椽酸盐嘌呤（Hc-A）液等，一般以4℃UW液应用最广。有研究者使用了一种改进的UW液，即在UW液中添加氨基酸缓冲液和碳水化合物的基底物质，结果显示该保存液使小肠在低温保存时也能产生足够的ATP，显著提高细胞能量。也有报道称将苯巴比妥与UW液联用可以提高人体小肠的保存质量及时间。近年来的研究也提出了许多改良的保存液，Tsujimura等结合了传统的2种保存方法，将全氟碳（PFC）和一种新的富含氨基酸的苯巴比妥溶液联合使用，结果显示，该综合疗法显著提高了小肠的能量和黏膜功能，这个方法被认为可能对临床上实现小肠的保存具有重要意义。为延长小肠保存时间，在保存液中可加入能抑制缺血造成损伤的辅助物质，如谷氨酰胺、ATP及白细胞介素6（IL-6）等。ATP在线粒体呼吸链中起电子传递作用，是细胞代谢和呼吸的激活剂。谷氨酰氨（Gln）是小肠黏膜细胞代谢的特殊营养物质，在保存液中加入Gln可为小肠黏膜上皮细胞提供能量，减轻小肠组织的损伤，并可促进小肠黏膜上皮细胞的增生。在动物实验中，UW液中加入Gln能抑制大鼠小肠黏膜谷氨酰氨酶活性的降低，减轻再灌注损伤。

第二节受者的术前准备

对于小肠移植受者而言，术前首先要明确的是病人是否必须进行小肠移植。目前国外仍将小肠移植作为全胃肠外营养支持失败后的选择，一般认为年龄 60岁，残余小肠 40cm且对肠内或肠外营养支持持续1年以上，或肠功能衰竭患者肠外营养支持2年以上，或其他原因需肠外营养支持5年以上者须行小肠移植。确定采取小肠移植以后，除了进行供受体之间的交叉配型以外，还要对病人进行各脏器功能的评估，尤其是肝和肾脏功能的评估。因为术后的免疫抑制剂FK506会进一步加重肝肾功能的损害，导致脏器功能的衰竭。另外还要检查供、受体有无感染性疾病，尤其是巨细胞病毒的感染。对于受体而言，一定要在术前消除感染和(或)感染的潜在危险因素，例如龋齿、甲沟炎、肛周感染及腹腔的残余感染灶等，这些潜在的感染灶在术后大量应用免疫抑制剂后均可导致全身的感染，甚至败血症，同时要进行确实的供受体肠道的去污染准备，以降低肠源性感染的发生率。

具体而言，对于小肠移植受者术前要详细询问病史并进行细致的体格检查。病史询问重点在导致小肠广泛切除的原发病的诊断、既往手术史、营养支持方法及时间、感染病史、重要脏器功能等。体格检查重点在腹部的手术瘢痕、有无小肠造口、肠外瘘、腹腔残余感染及腹腔挛缩。术前对患者进行残存消化道功能评估（包括全消化道钡餐、全腹部CT、肠道氮吸收试验及木糖吸收试验等）、主要血管的影像学检查（64排CT血管成像或血管造影检查等）、免疫状态、微生物学检查（包括肝炎、巨细胞病毒和EB病毒病原及结核病原学检查，分泌物及排泄物的细菌学及真菌学调查）以及患者营养状况指标的检查。术前口服肠道不吸收抗生素及抗真菌药物进行肠道选择性去污。

受体的术前评价包括证实适应证、计算风险和排除禁忌症等一系列检测。ABO血型必须一致，否则会增加移植物抗宿主反应的危险，凝血因子和抗凝因子的检测有利于防止术后血栓的发生，静脉的核磁共振（MRI）检测能帮助中心静脉通路丧失和置管并发症反复发作病例确定静脉吻合部位，肝活检能评价肝肠移植患者的肝纤维化程度。下面所列的步骤可以作为受者术前准备的参考。

第一步：第1次医疗谈话，采集病史，体格检查；

第二步：生化检查：血常规、尿常规、凝血4项、抗凝血酶、血电解质、肝功肾功能、血糖、血脂、血乳酸、血氨、C反应蛋白、TSH、T3、T4、血瓜氨酸、AFP、CEA、CA199、CA125、血气分析、内生肌配清除率；

血清学检查：HAV（anti-HAV）、HBV（HBsAg，HBeAg，HBeAg，anti-HBs）、HCV（anti-HCV）、HIV（anti-HlV）、HSV（anti-HSV）、CMV（anti-CMV）、EBV（anti-EBV）、念珠菌抗原（Candida-Ag）、霉菌抗原（Aspergillus-Ag）；

免疫学检查：ABO抗原、HLA（human leukocyte antigen）、anti-HLA antibodies、PRA（panel-reactive antibodies）；

辅助检查：心电图、超声心动图、胸片、肺功能检测、脑彩超、腹部彩超、腹部MRI、骨密度检测；

第三步：有创检查：应激心电图、冠脉造影、腹主动脉-肠系膜上动脉造影、胃十二指肠镜、结肠镜、肝、肾活检；

会诊：麻醉科、消化内科、心内科、肾内科，泌尿外科、神经内科、妇科（女性）、耳鼻喉科、口腔科、心理科、皮肤科；

第四步：多学科讨论会、最后的医疗谈话、排队等待。

小肠移植病人因小肠广泛切除可使腹腔容积变小或收缩，腹腔形成致密粘连，以致没有足够的腹腔容积容纳移植肠，尤其是手术结束时，由于移植肠缺血再灌注损伤，移植肠肠壁水肿，肠腔内大量积液，加重了腹腔容积不足的困难。南京军区南京总医院对小肠移植受者移植术前采取了一种腹腔增容术，为解决这一困难提供了一个新的可借鉴的方式。具体来说即在小肠移植前先施行一次手术，清除腹腔内残存感染，分离粘连，切除失活的残存肠管，再内置可注水扩张的硅胶囊，术后逐渐注水，防止腹腔挛缩，增大腹腔容积。对于腹腔容积仍嫌不足的患者，可以仅缝合皮肤及皮下组织层来关闭手术切口。[4]

第四章同种小肠移植受者手术

小肠移植的手术方式在前面的相应章节中已有涉及，经典的手术方式在其他多种参考书及文献中已有详细介绍，本章拟将讨论的重点放在目前手术方式的改良和进展方面。单独小肠移植的供体经修整后分别成肝、胰、小肠、肾移植物，先前经典的手术术式是将供体的肠系膜上动静脉直接分别与受体的肠系膜上动脉及门脉系统分别进行吻合，肠道的重建方法在前面已经有相应的讨论。目前有关血管吻合方式的一个进展就是在供肠切取后，再在供体上取一段动脉血管移植物和一段静脉血管移植物（如供体髂血管），将供体的动脉血管移植物与受体肾下腹主动脉端侧吻合作架桥用，供体的静脉血管移植物和受体肾下下腔静脉或门静脉吻合，供肠系膜上动、静脉分别和血管移植物的动、静脉端端吻合，移植肠的远、近段均与受体残存的消化道行侧侧吻合，移植肠末端拖出腹壁造口作观察窗用，于移植肠近侧行插管造口，以备术后行肠内营养。另一个进展就是移植肠的静脉回流问题，目前认为静脉回流入体循环与入门脉系统在长期存活率方面并没有太大差别，这一点在之前已有详细讨论。

腹腔多脏器移植同样是目前小肠移植的进展之一，这种移植方式在供体修整时便将供体的降主动脉远侧段吻合于带供体腹腔干和肠系膜上动脉的腹主动脉Carrel片上。受体手术分两个阶段，第一阶段是切除腹腔内的脏器，同时行供体的降胸主动脉的近侧段与受体肾动脉平面以下的腹主动脉端侧吻合进行“架桥”。第二阶段是多脏器移植，血管重建包括通过吻合供体的降胸主动脉的远近段，从而使移植脏器通过胸主动脉血管移植物与受体肾下腹主动脉吻合，静脉通过背驼式（pigyback）或传统肝移植方式行移植脏器的肝后腔静脉与受体的下腔静脉吻合。消化道重建为移植胃与自体残存胃吻合，移植肠远侧与受体的直肠或乙状结肠吻合，移植肠末端拖出腹壁造口作观察窗用。此外,尚有改良的多脏器移植（modified multivisceral transplantation），其要点为移植除肝脏以外的胃、胰、十二指肠和小肠腹腔脏器，受体自体的十二指肠、胰和脾保留。

总的来说，小肠移植术式方面近年来的进展可归纳为以下几个方面：

1、血管移植物架桥技术的发展：小肠移植血管的重建主要采用移植肠的肠系膜上动脉与受体肾下腹主动脉端侧吻合，移植肠的肠系膜上静脉与受者肾下下腔静脉端侧吻合（腔静脉系统），虽然小肠移植门静脉系统静脉回流术后革兰阴性菌感染发生率低于腔静脉系统，但两者的患者和移植肠的存活率无显著差异。而腔静脉系统的血管吻合相对容易，故现在倾向移植肠静脉回流建立于腔静脉系统。由于通常移植肠的肠系膜上动、静脉仅能分离出很短（1cm-2cm）一段，故直接与受者腹主动脉、下腔静脉吻合位置较深，而且移植肠体积较大，并有较大的游动性，在狭小的邻近区域内同时施行两个位置较深的血管端侧吻合，技术操作难度大。血管移植物架桥技术（interposition）是取与移植肠血管口径相当的供者血管（髂血管或颈总血管）作架桥，将位置深、操作困难的端侧吻合变成位置浅、操作容易的端端吻合。在血管吻合过程中无需调整移植肠，缩短了腹主动脉和下腔静脉阻断时间及移植肠温缺血时间（见图5）。

2、分期手术技术的发展：接受小肠移植的患者因原发病施行大量小肠切除后通常遗留两个问题：一是腹腔内有残余感染或肠瘘，因腹腔感染直接导致移植失败；二是小肠广泛切除后腹腔挛缩致容积变小，没有足够空间容纳移植肠。尤其是手术后移植物缺血再灌注损伤、肠壁水肿、肠腔内大量积液加重了腹腔容积不足的困难，术后易发生腹腔高压，从而影响移植肠的血供和存活。虽然可通过选择身材较小的供者以及减少移植肠体积等方法解决，亦有应用人工修复材料关腹的报道，但临床上存在诸多困难。二期手术即选择合适的患者在接受小肠移植前先施行一次手术，以清除腹腔内残余感染，分离粘连，再内置可注水扩张的硅胶容器，术后逐渐注水，防止腹腔挛缩，增大腹腔容积。亦可在腹壁皮下置扩张球囊，扩张腹壁皮肤，以利移植术后关腹。南京军区南京总医院已将此技术应用于小肠移植，效果满意。对移植术后腹腔压力过高的患者，亦可应用修复材料进行暂时关腹，待术后移植肠水肿消退，腹腔压力下降后再去除补片行确定性关腹。必须强调，术后积极地给予白蛋白和利尿剂，促进第三间隙积液排出、移植肠壁水肿消退、腹腔压力下降，也是小肠移植手术成功的重要措施之一。[4]

3、消化道重建中大口径侧侧吻合技术的发展：早期小肠移植术后吻合口瘘的发生率很高，这是由于小肠移植患者残存的肠管常血供欠佳，或高度扩张伴肠内容物淤滞致肠壁菲薄，或肠动力障碍致肠壁肥厚，甚至有肠瘘或腹腔残余感染。移植肠获取过程中的灌注往往两端较差，加之移植肠存在缺血再灌注损伤。因此自体肠和移植肠的端作吻合，其愈合能力均有一定问题，术后易发生吻合口瘘或吻合口狭窄等并发症。大口径侧侧吻合技术可改善吻合口附近肠道血供，降低术后发生吻合口瘘或肠内容物淤滞的风险。[2]另外，在腹腔多脏器移植中,由于移植胃去神经，存在胃动力障碍，因此幽门成形术非常重要。[5]

第五章小肠移植术后的一般处理

第一节小肠移植急性排斥反应的诊断

小肠移植术后排斥反应的早期诊断具有十分重要的意义。在急性排斥反应早期仅使用少量免疫抑制剂便可逆转排斥反应，降低排斥反应对移植肠功能恢复的影响，减少细菌易位的发生，降低慢性排斥反应的发生率。然而小肠移植术后急性排斥反应缺乏早期、特异及敏感的诊断指标，与肝、肾移植相比缺乏可靠的血清学诊断指标，现在仅能通过临床观察、内窥镜检查及病理学检查来明确诊断。目前，移植肠黏膜活组织病理学检查仍然是小肠移植排斥反应诊断的金标准，在2003年举行的第8届国际小肠移植会议确立了小肠移植急性排斥反应诊断的病理学标准，并将移植小肠活检的黏膜组织病理学改变按排斥反应的轻重程度分为5级。[6]

Miami大学的Selvaggia等[7]总结了该移植中心过去11年内完成的209例小肠移植的病例资料，经病理证实共发生290次需临床治疗的排斥反应，其中分别经历了1、2、3次排斥反应的患者分别为34.9％、17.7％和15.3％，发生第1次排斥反应的时间平均为术后18天（3天-6.73年），第1次排斥反应发生在术后1个月内者占63.4％，术后3个月内者占82.4％，290次排斥反应中，轻、中、重度排斥反应分别占44.8％、38.3％和16.9％。国内南京军区南京总医院李元新等总结该中心4例小肠移植患者共发生9次排斥反应，其中术后3个月内发生排斥反应的占44.4％（4／9），术后4-6个月的占33.3％（3／9），术后7-12个月的占22.2％（2／9）；IND级至轻度排斥反应占77.8％（7／9），中度排斥反应占22.2％（2／9）。[6]

小肠移植急性排斥反应缺乏特异性的临床表现，常见的临床表现有：发热、恶心、呕吐、腹泻、腹痛等，移植肠的排出物或分泌物增加或减少，部分严重病人肠黏膜完整性破坏，发生细菌性感染，并进一步发展成感染性休克、低血压和成人呼吸窘迫综合征等。移植小肠内窥镜检查在发生急性排斥反应时常见黏膜水肿、充血、失去黏膜血管结构、肠蠕动减少，严重者有黏膜溃疡形成，病变经常呈斑块状或区域性。

小肠移植后急性排斥反应的病理学诊断，是根据下列四个主要形态学改变来评价：1. 固有层内炎性细胞浸润程度，浸润细胞以淋巴、单核细胞为主，包括原淋巴细胞及激活的淋巴细胞；2. 黏膜结构改变程度，包括绒毛增宽、变矮、绒毛畸形，黏膜上皮松解、脱落和黏膜溃疡形成；3. 黏膜上皮和隐窝上皮损伤程度，表现为黏膜柱状上皮细胞变矮、黏液分泌衰竭，隐窝上皮细胞质的嗜酸性变、细胞核增大深染和上皮内的炎性细胞浸润；4. 隐窝上皮细胞凋亡数目增加的程度。

国外大多数器官移植中心都通过回肠造口用内窥镜进行常规排斥检测，如果临床提示有排斥反应，就要增加检测次数。对内镜检查要有足够的重视，因为内镜可以比较全面地观察黏膜的病变。由于这种活检靠近造口，往往会受造口非特异性炎症和增生性改变的影响，因此活检部位应尽量深一些。前面提到的急性排斥可能是斑片状的，活检时，要多点取检，各种病变都要取到，包括病变比较严重的区域和相对比较轻的区域，以确保标本具有普遍性、代表性和可靠性。另外，由于细胞性排斥经常累及隐窝和移植肠的相关淋巴组织，内镜取检必须有足够的深度，应包括隐窝、固有层和黏膜下层的上部。

2003年第八届国际小肠会议提出了小肠急性排斥反应病理诊断工作方案，其分级标准包括：1. 无急性排斥反应依据；2. 可疑急性排斥反应；3. 轻度急性排斥反应；4. 中度急性排斥反应；5. 重度急性排斥反应五个级别。

无急性排斥反应依据（no evidence of acute rejection，grade 0） 活检标本中无隐窝上皮细胞损伤，也无明显炎症反应，与正常黏膜结构一致。

可疑急性排斥反应（indeterminate for acute rejection，Grade IND） 该反应是针对那些出现四种基本急性排斥反应的形态学改变，如以淋巴、单核细胞为主的炎性细胞浸润、黏膜结构改变、隐窝上皮损伤、隐窝上皮细胞凋亡数目增加等，但这些改变或比较局限，或其程度还不够轻度急性排斥反应的诊断标准。在可疑急性排斥反应的患者，黏膜上皮完整，炎症反应一般比较轻微，而且局限，也无非特异性肠炎的证据，可以出现隐窝上皮细胞的损伤，但程度轻，隐窝上皮细胞凋亡数目增加，但一般不超过6个/10个隐窝。可疑急性排斥反应诊断对临床治疗带来一定的不确定性。因此这一诊断的使用要慎重，不可滥用，特别是在诊断依据不充分的情况下，诊断时要排除保存损伤、非特异性炎症等其他非排斥性改变（见图6）。

轻度急性排斥反应（mild acute rejection） 该反应主要表现为固有层内有轻度和局灶性的炎性细胞浸润，以淋巴、单核细胞为主，并相对集中在固有腺体和固有层小静脉周围，黏膜上皮完整，但黏膜隐窝上皮出现损伤的表现，包括黏液分泌衰竭、上皮细胞高度变矮、细胞质嗜酸性变、细胞核增大深染、上皮内炎性细胞浸润、隐窝上皮细胞凋亡数目增加，每10个隐窝中凋亡细胞数目可以超过6个。由于固有层内炎性细胞浸润增加，累及固有层及固有层下，黏膜皱襞结构发生变矮、分叉等改变，但黏膜依然完整。如果标本内有大量激活的淋巴细胞聚集，要考虑是小肠的集合淋巴结，即Peyer's斑（见图7）。

中度急性排斥反应（moderate acute rejection） 在中度急性排斥反应中，存在隐窝损伤和破坏，与轻度排斥相比，其程度更重、范围更广。绒毛变形更加明显，隐窝损伤和隐窝炎分布也更加广泛，隐窝上皮细胞凋亡的数目明显增多，常常有局灶性的凋亡细胞聚集现象（confluent apoptosis），这种聚集现象是指在同一个隐窝内可以看到≥2个凋亡细胞存在。中度排斥还可以看到局灶性的隐窝消失，固有腺体减少，上皮极向紊乱，尽管有局灶性糜烂，但黏膜面基本完整，也并不是这一级的排斥反应都有糜烂，一般没有溃疡形成。间质水肿和血管充血常见，广泛的混合性炎性细胞浸润，累及固有层及黏膜下层，其密度在中等到重度不等，这与移植时间有关，有轻度到中度的血管炎（见图8）。

重度急性排斥反应（severe acute rejection） 该反应的组织学特征是广泛、严重的隐窝损伤和黏膜出现溃疡。根据排斥反应时间的长短，隐窝减少到基本消失，残留隐窝上皮的细胞凋亡数目不一致。间质中有大量的淋巴细胞和中性粒细胞浸润，还有其他各种炎性细胞，浸润细胞累及黏膜全层，并浸润神经纤维和肌间神经节细胞。由于黏膜损伤，上皮脱落，黏膜分层结构破坏，局部溃疡形成，以中性粒细胞为主的炎性细胞浸润，病变可累及黏膜下层，溃疡处脱落的上皮、炎性渗出物、坏死物覆盖在黏膜缺损处，形成假膜样结构（pseudomembranous）。严重的患者其肠黏膜结构完全消失，肠表面由肉芽组织替代，或覆盖一层假膜，这种情况在内镜检查时称之为剥脱性排斥（exfoliative rejection）。溃疡周围残留的黏膜上皮，通常存在和排斥相关的改变，如隐窝上皮损伤、大量的细胞凋亡。另外，间质血管有明显的血管炎。如果黏膜活检是在坏死区或溃疡区取得的，镜下可能看到的都是炎症，其深层的排斥反应可能看不到，在这种情况下，我们应根据内镜检查和临床表现等全面分析，必要时可以再次活检（见图9）。[8]

在小肠移植急性排斥反应的诊断中，由于缺乏较为特异性的诊断指标，所以细致的临床观察和定期内窥镜检查是非常关键的。一般从术后第3天开始就可以经移植肠腹壁造口行内镜下观察移植肠黏膜，并作移植肠黏膜活组织病理学检查，2次／周，术后2个月后减为1次／周，术后3个月后减为1次／2周，术后6个月后如患者病情稳定，可减为1次／月，但在急性排斥反应期间，内镜检查及活检应恢复为每周2次，直到排斥反应得到有效控制。除了以上介绍的急性排斥反应诊断方法，还有研究者发现粘液素2（MUC2）、粘液素4（MUC4）以及细胞因子干扰素（INF）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等在排斥反应的早期表达增强，可能有助于小肠移植后急性排斥反应的早期诊断。在急性排斥反应时，小肠黏膜上皮细胞热休克蛋白60（HSP60）表达明显增强，其水平与排斥反应的严重程度呈正相关。目前有学者提出用干燥血液斑点（dried blood spot，DBS）试验测定血中胍氨酸水平，以监测小肠移植后的急性排斥反应，该方法简单，无创伤，是目前研究较多也很有希望的小肠移植急性排斥反应检测方法。与其他脏器移植排斥反应的研究进程相似，由于目前长期存活的小肠移植病例有限，有关小肠移植慢性排斥反应的机理、诊断和治疗的临床研究尚未取得太多的共识，故本章未就此展开讨论。

第二节小肠移植急性排斥反应的预防及治疗

小肠及其系膜淋巴结含有大量的淋巴细胞，以致移植术后排斥反应的发生率极高。有研究表明其中急性排斥反应的发生率可高达87.8％，移植后9个月仍有1／3的患者发生排斥反应，慢性排斥反应的发生率也有30％-50％。因此，小肠移植的进步常伴随着排斥治疗方案的发展。小肠移植抗排斥治疗方案的发展经历了20世纪80年代末临床小肠移植起步阶段的环孢霉素A时代，90年代中期开辟小肠移植新纪元的FK506时代，90年代后期IL-2受体抗体诱导时代。随着人们对器官移植免疫耐受现象认识的加深，目前普遍认为最佳的免疫抑制方案并不是通过强大的免疫抑制剂过度抑制受者的免疫功能，而是提高移植物被受者接受的可能，诱导免疫耐受或部分免疫耐受。本世纪初抗胸腺球蛋白和CD52单克隆抗体的应用标志着小肠移植抗排斥治疗进入一个新时代。人源化的CD52单克隆抗体（Campath 1H）可快速去除受者的淋巴细胞、单核细胞而对中性粒细胞和造血干细胞的影响较小，在受体淋巴细胞和单核细胞缓慢恢复过程中，应用低剂量的他克莫司（FK506，商品名为普乐可复）控制机体免疫状态，逐渐达到受者对移植物的接受或部分接受，从而达到免疫耐受或部分耐受。近年来Campath 1H诱导、单用低剂量FK506、无激素维持的免疫抑制方案已被全球最主要的小肠移植中心（Pittsburgh大学、Miami大学）采用。在免疫抑制方案的应用方面，国内大的小肠移植中心基本与国际上是同步的，南京军区南京总医院总结其以往完成的小肠移植患者的免疫抑制治疗方案，在20世纪90年代前期应用环孢霉素A为主的方案，在2000年以后采用FK506+激素+麦考酚酸酯+达利珠单抗(IL-2受体单抗)方案。2007年以来完成的3例小肠移植中，应用了Campath 1H诱导、单用低剂量FK506、无激素维持的方案，获得了良好疗效，没有增加感染的发生率，未发移植物抗宿主病。目前在国际上，这一方案不仅用于小肠移植，也成功地应用于肝、肾、胰、肺等实体大器官移植，结果表明具有良好的应用前景。但这一方案对移植物免疫系统的动态变化及其机制如何，以及在长期移植肠功能良好的患者递减FK506的给药量等问题上仍需进一步的观察和研究。本章将重点介绍目前这一免疫抑制方案的研究进展和临床应用情况。

著名移植学家Starzl等早先曾提出应用耗竭方式删除供体特异性的免疫反应细胞，同时发生供体过客白细胞移居入受体体内可能导致获得性免疫耐受的理论，因此在移植物植入前给予耗竭淋巴细胞的抗体，使得受体暴露在供体抗原前，其绝大多数T淋巴细胞均已被去除，预期到来的供体特异性免疫反应处在易于控制的范围内，同时在术后给予少量的免疫抑制剂维持。这一方案的关键有两点，其一是耗竭受体的淋巴细胞抗体的预处理，另一是移植术后单用非常低剂量的他克莫司进行维持。Pittsburgh大学的Thomas．E Starzl移植研究所于2001年7月首先在小肠移植患者应用这一方案，应用的耗竭淋巴细胞的抗体为抗胸腺球蛋白，而到2003年11月他们将成人小肠移植方案中的抗胸腺球蛋白替换为Campath 1H。共有206例小肠移植（包括腹腔多脏器移植）患者应用抗胸腺球蛋白或Campath 1H诱导部分免疫耐受方案，患者和移植物生存率显著提高，患者的1年和5年生存率高达91％和75％，有功能的移植物的1年和5年生存率高达86％和61％。

Campath 1H又称为Alemtuzumab，是人源化的CD52单克隆抗体的商品名，移植手术前应用Campath 1H又被称为耗竭受者淋巴细胞的预处理。CD52是一种细胞表面抗原决定簇，外周血中淋巴细胞、NK细胞、单核细胞、巨噬细胞几乎全部都有其表达，但在粒细胞、血小板、红细胞和造血干细胞上却不表达，因此，Campath 1H主要作用于前一类细胞，而在前一类细胞中，其对细胞的清除作用又以T淋巴细胞最为显著，随后依次为B淋巴细胞、NK细胞、单核细胞。Campath 1H血浆清除的半衰期大约12天，但其临床效能却非常持久，单剂量Campath 1H可立刻耗竭99％以上的淋巴细胞，其中以CD3、CD4和CD8 T淋巴细胞下降最为明显，受者淋巴细胞计数可能要经历数月甚至数年才能恢复到正常水平。术后远期可单用微量的他克莫司维持：根据Pittsburgh大学小肠移植和腹腔多脏器移植最新的经验，小肠移植术后6个月以后，患者移植脏器功能稳定，且连续60天未发生排斥反应，便可开始他克莫司的减药过程。首先将他克莫司给药次数由每日2次减为每日1次，药物总剂量通常也略有减少，随后再逐渐减为隔日1次，每周3次直至每周2次。整个减药过程是在临床和移植肠黏膜病理学检查严密监测下进行的，是一个缓慢和渐进的过程，最终达到口服他克莫司后24小时的血药浓度为5μg／L，48或72小时血药浓度测不出。他们选择206例患者中的136例患者进行尝试减药，136例患者中57％成功减药，分别是每周2次给药3例、每周3次给药18例、隔日1次给药14例和每日1次给药31例。但也有学者指出Campath 1H诱导后的他克莫司减药方案缺乏可被广泛遵循的标准，值得一提的是Pittsburgh大学已经有文献报道在肾移植和胰腺移植分别用供体特异性抗体和Cylex免疫细胞功能分析仪监测受者的免疫状态，可据此指导他克莫司减药方案，而且在小肠移植也有报道。[9]

以下提供一个源于南京军区南京总医院的较为具体的应用方案可供参考，即采用Campath 1H诱导，术后单用他克莫司、无激素维持的免疫抑制方案：术中在移植肠血管开放前给予单剂量的Campath 1H 30mg静脉注射，分别于Campath 1H给药前和移植肠血管开放前各给予甲泼尼龙1g静脉注射。移植肠血管开放后便开始静脉给予他克莫司（0.02mg/kg·d），术后第3-5天开始通过移植肠造口管给予他克莫司，术后第7-9天完全过渡至通过移植肠给予他克莫司，术后2周左右改为口服他克莫司胶囊(2次／天，口服)。术后前3个月他克莫司血药浓度维持在10-15μg/L，低于以往方案要求的20-25μg/L。术后第4个月开始，他克莫司血药浓度减低至5-10μg/L。术后第7个月开始，他克莫司血药浓度减低至5μg/L左右。也有移植中心使用2剂方案，即在移植术后3到4天再给予受者一剂Campath 1H，但鉴于单剂方案的良好疗效以及药物的昂贵性，目前越来越多的移植学者倾向于应用单剂方案。Campath 1H有强烈的细胞因子释放反应，在应用时除了要控制输注速度外，给药前还应给予激素、解热镇痛类药物及抗组胺药物。Campath 1H具有强大的淋巴细胞和单核细胞删除功能，在术后早期患者的淋巴细胞计数甚至为零，随后淋巴细胞和单核细胞计数非常缓慢地逐渐回升，单核细胞计数回升要快于淋巴细胞，淋巴细胞通常在术后3到4个月开始回升，而此时应特别注意排斥反应的发生。需要强调的是Campath 1H强烈的淋巴细胞删除作用，使得移植术后正常的移植肠黏膜活检组织中淋巴细胞数量也较不使用campath 1H的有所减少，同时移植肠中浸润的嗜酸性粒细胞和中性粒细胞有所增加，这提示应高度关注轻度排斥反应的病理学改变，随着病例数的积累，将来也许有必要重新确定Campath 1H应用条件下移植肠轻度排斥反应的病理学诊断标准。

Miami大学的Selvaggia等[7]总结了该移植中心过去11年内完成的209例小肠移植的病例资料，发生急性排斥反应后单用激素治疗者占63.8％（185／290），采用抗淋巴细胞治疗者占34.8％（101／290），其中使用OKT3者83次，使用Campath 1H者8次，使用Campath 1H联合OKT3者3次，使用ALG或ATG者4次，使用ATG联合OKT3者1次。Pittsburgh大学的Wu[10]等总结了48例小肠移植患者的移植肠黏膜活组织检查标本共3497份，这些患者采用兔抗人胸腺细胞球蛋白或Campath 1H诱导的免疫抑制方案，发生的48次IND级排斥反应中，通过增加血中他克莫司浓度和/或激素治疗，排斥反应均被很好控制；36次轻度排斥反应中有32次经增加他克莫司浓度和/或激素治疗，排斥反应被控制，4次通过OKT3或Campath 1H治愈；11次中度排斥反应者应用OKT3或Campath 1H治疗，其中10次治愈，1例患者在3周内发展为重度排斥反应；21次重度排斥反应者均使用OKT3或Campath 1H治疗，其中17次治愈，3例因治疗无效而行移植小肠切除，1例没有康复，在3周内再次发生重度排斥反应。南京军区南京总医院报道4例患者发生IND级至1级排斥反应时，给予提高血中他克莫司浓度及联合短程小剂量激素治疗，如排斥反应控制不理想，则应用大剂量激素冲击治疗；发生中度排斥反应时，则提高血他克莫司浓度，给予大剂量激素冲击治疗，经治疗后，患者发生的排斥反应均被逆转，取得了良好治疗效果，其具体治疗方案如下：

IND级排斥反应的治疗：将血液他克莫司浓度提高至15μg/L左右，给予甲泼尼龙（methylprednisolone，MP）40到80 mg，连用3天-6天，如排斥反应控制不明显，则应用MP 1g-2 g冲击治疗，1周内MP逐步递减至20mg／d，并维持。

2．轻度排斥反应的治疗：将血液他克莫司浓度提高至15μg/L左右，给予MP 1g-2 g冲击治疗，连用3天，如果排斥反应被彻底控制，则停用激素，否则逐渐减少激素用量继续治疗，治疗7到8天后MP减至20mg／d，并维持此剂量1周。

3．中度排斥反应的治疗：增加肠道他克莫司的给药量，提高血液他克莫司浓度至15μg/L左右，给予MP 2g冲击治疗1次，随后逐渐减少激素用量，7到8天后MP减量至20mg／d，如排斥反应控制不理想，继续给予MP 2g冲击治疗1次，随后逐渐减少激素用量，当MP减量至20mg／d时，维持此剂量1周，然后改为口服泼尼松1到2周，最后完全撤除激素。

第三节小肠移植术后受者感染的防治

感染是小肠移植后普遍存在的又一个突出问题，它的发生与排斥反应有着密切的关系，发生率高达90%-100%，而小肠移植术后死亡患者的死亡原因50%以上是因为感染，移植肠细菌易位在感染病因中占有重要地位。Cicalese等总结Pittsburgh大学的一组50例儿童小肠移植术后4000份标本，包括血、粪便、肝活检、腹腔引流液等标本的培养结果，静脉导管、腹腔、手术切口、泌尿道、呼吸道最常见的病原菌为：屎链球菌、粪链球菌、阴沟肠杆菌、金黄色葡萄球菌和克雷伯肺炎杆菌。如果血与粪标本中同时出现同一种微生物，则定义为细菌易位，最多见的发生细菌易位的细菌有凝固酶阴性的葡萄球菌、克雷伯肺炎杆菌、粪肠球菌、屎肠球菌、阴沟肠杆菌。50%病人可检出真菌感染，胃肠道和泌尿道常可检出念珠菌。病毒感染的病人中37.5%是原发或继发的巨细胞病毒（CMV）感染，其他的病毒感染包括EB病毒（18.7%）、腺病毒、呼吸道合胞体病毒、疱疹病毒、轮状病毒和副流感病毒。值得注意的是一些机会感染如CMV、EB病毒、曲霉菌感染可导致严重后果，有时甚至是致命的。小肠移植后感染率高的原因有：1.免疫抑制剂降低了机体的免疫功能；2.可能存在着隐匿的供肠对宿主的反应（GVHD）；3.肠黏膜屏障被破坏而有细菌易位；4.移植的小肠本身即含有大量的细菌，有别于其他移植器官；5.术后营养支持需长期留置腔静脉导管、手术时间长、术前的严重肝病、移植前的感染以及并发症需再次手术均是感染的危险因素。降低感染发生率的措施有：1.适当控制免疫抑制剂用量；2.术后应用抗病毒药物3-6个月，预防巨细胞病毒感染；3.及早给予肠内营养及对肠黏膜有特殊营养作用的营养物质（如谷氨酰胺）；4.有条件时，对供肠进行选择性肠道去污。[11]

小肠移植术后预防性使用抗生素应按“重拳出击，全面覆盖”的原则，应给予分别针对革兰氏阳性、革兰氏阴性菌及厌氧菌的窄谱、强效抗生素及强效抗真菌和抗病毒药物，南京军区南京总医院参考Pittsburgh大学经验制定的预防感染方案是：氨曲南+万古霉素+甲硝唑+二性霉素B脂质体+更昔诺韦静脉注射，术后2周后停用抗生素，更昔洛韦在术后3周改为口服，持续口服6个月；设置移植专用的监护病房，加强生活护理；定期进行各种体液和引流液的微生物学监测；尽早去除全身的有创监测和不必要的导管；定期进行选择性肠道去污。

小肠移植较其它实体器官移植更易发生CMV 感染并具有较高的病死率，CMV感染始于移植术后21天到274天（平均54天），81 %的CMV感染部位在移植肠。导致CMV 感染的危险因素有：1. CMV血清学阳性的供者移植给CMV阴性受者，供者阳性移植后受者CMV感染的发生率高达90 %；2. FK506血药浓度过高；3. 激素剂量过大，另外较为棘手的是CMV感染控制后常常又会发生排斥反应。CMV感染的诊断主要依据临床、内镜及病理学，CMV - PP65水平的监测有一定的诊断价值，其病变的病理特征为炎性改变并有大量的CMV包涵体，小肠和结肠产生溃疡，并有大量淋巴细胞浸润及细胞凋亡增多现象。除移植肠病变外，CMV感染尚可表现为胃十二指肠炎、结肠炎、肺炎、中枢神经系统病变、肾炎及肝炎。CMV感染一经诊断，可给予更昔洛韦（gamciclovir）、干扰素或CMV特异的免疫球蛋白（Cytogam）进行治疗，并应减少免疫抑制剂用量直至CMV感染被控制。

EB病毒感染及EB病毒相关的PTLD（Post Transplant Lymphoproliferative Disease，移植后淋巴增殖性疾病）是导致小肠移植失败的另一个重要原因，EB病毒感染发病率为20%-29%，致死率可高达45%，儿童的发病率明显高于成人。EB病毒早期诊断可以应用定量PCR技术来诊断，如果EBV-PCR滴度升高，就应使用大剂量更昔诺韦来进行治疗，直到EBV-PCR滴度下降。EB病毒感染可致PTLD，进而发展为淋巴瘤。PTLD一直是小肠移植的一个严重的并发症，发病率为6%至8%（儿童稍高）。PTLD一般在移植后25个月左右高发，低龄、多器官联合移植、OKT3治疗、Campath 1H治疗是发生PTLD的高危因素。PTLD诊断多采用病理学方法，组织学检查可见肠道病损区黏膜、黏膜下、系膜淋巴结T细胞区免疫母细胞浸润、增生及有丝分裂像，细胞分析呈单克隆。一旦PTLD诊断明确，就应减少免疫抑制剂用量，静脉给予更昔诺韦；如PTLD发展至淋巴瘤，可应用CD20单抗隆抗体（Rituximab）治疗，并开始化疗。

第六章小肠移植围手术期的营养治疗

小肠移植的终极目标是让类似于短肠综合症这样的患者最终能恢复经口进食维持生命，从而大幅提高这类患者的生存质量，因此，营养治疗在小肠移植中绝不是简单的支持治疗，而是小肠移植这一治疗策略中的重要方面之一，这其中最重要的两个问题就是如何给予营养治疗以及术后何时恢复经口进食。在小肠移植围手术期，病人需经历术前肠功能衰竭、术后移植肠功能恢复、手术创伤对全身和重要器官功能影响、手术并发症、感染、排斥反应以及抗排斥和抗感染药物对生理功能的影响等复杂的病理生理变化，因此，在此期间的营养治疗的目的首先是维持病人术前和术后的营养状态，以帮助病人平稳地度过机体受到严重影响的围手术期；其次是促进移植肠的功能恢复，维护移植肠黏膜屏障功能，减少细菌易位的发生，尽快摆脱TPN治疗，并通过移植肠摄取营养物质以维持生存，最终经口正常饮食，实现小肠移植的最终目标。

小肠移植病人术前的营养管理 实践表明，术前良好的营养状况能提高小肠移植术后疗效。对于受者而言，术前管理的主要目标是：1. 补充足够的热量和各种营养素，全面纠正营养不良状况；2. 保护和改善肝功能；3. 纠正贫血和低蛋白血症，改善凝血功能；4. 纠正水电解失衡，控制腹水。在营养补充方式上，因病人经口无法摄取足够的营养，常采用中心静脉置管给予外周静脉营养（PN）治疗。一般按125. 5-146. 4kJ（30~35 kcal）/（kg·d）补充热量，病人在短期内即可达到并维持良好的营养状态。在补充营养的同时，应特别注意感染、肝损害等并发症的发生。由于部分患者长期行PN治疗，可能会出现黄疸、转氨酶升高等肝功能损害的表现，可以行积极保肝、对症治疗进行纠正。还有患者因TPN